gene_BCL6.jpgDes chercheurs de l'ULB identifient BCL6, un gène de cancer du sang, comme un facteur-clé de la différenciation des cellules nerveuses du cortex cérébral. Leur étude est publiée dans Nature Neuroscience. 

Le cortex cérébral est la structure la plus complexe de notre cerveau, les cellules nerveuses ou neurones qui le constituent sont les éléments essentiels de son bon fonctionnement, et la cible de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques (comme les épilepsies, certaines formes de retards mentaux et de maladies psychiatriques). 

Le travail d'une équipe de chercheurs menée par Pierre Vanderhaeghen de l'Université libre de Bruxelles (ULB), Investigateur WELBIO à l'Institut de Recherches interdisciplinaires en Biologie Humaine et Moléculaire (IRIBHM, Faculté de Médecine) et au ULB Neuroscience Institute (UNI) ouvre de nouvelles perspectives sur le développement cérébral en découvrant un facteur-clé, appelé BCL6, qui contrôle la génération des cellules nerveuses du cortex cérébral, ou neurones corticaux. 

Luca Tiberi et Jelle van den Ameele (Aspirant et Chargé de Recherches FNRS à l'IRIBHM), ont tout d'abord identifié BCL6 en recherchant des facteurs capables de modifier la production de neurones corticaux dans un modèle de différenciation neurale à partir de cellules souches embryonnaires. Ils ont ainsi observé que la suractivation de BCL6 dans ce modèle résultait en une transformation massive des cellules souches/progénitrices neurales en cellules nerveuses différenciées et fonctionnelles. 

Cette découverte était surprenante, car le gène BCL6 est connu depuis de nombreuses années comme facteur déclenchant de certains lymphomes (tumeurs des cellules du sang), mais rien n'était connu de son rôle dans le cerveau ou les cellules neurales. Afin de vérifier ces observations, les chercheurs ont ensuite examiné un modèle de souris déficientes en BCL6, et ont découvert que le cortex cérébral de ces souris est réduit de taille, car il contient moins de neurones, confirmant ainsi que BCL6 est un facteur à la fois nécessaire et suffisant à la différenciation des cellules nerveuses du cortex cérébral dans le cerveau en développement.
Brain neurons
© Inconnu
Comment BCL6 agit-il pour contrôler la production des neurones corticaux ? 

Pour le comprendre, les chercheurs ont combiné des techniques d'observation de biologie cellulaire et d'analyses moléculaires. Ils ont ainsi révélé que BCL6 agit comme un « interrupteur » moléculaire de la différenciation des cellules nerveuses, en « éteignant » l'expression de certains gènes d'une voie de signalisation importante appelée Notch, qui normalement bloque ou freine la différenciation. Ce phénomène de répression de l'expression génique, dite « épigénétique », permet ainsi aux cellules souches neurales d'échapper au bloc dépendant de Notch, et ainsi de se différencier de façon rapide et irréversible en cellules nerveuses. 

Ce travail de neurosciences fondamentales ouvre de nombreuses perspectives intéressantes. Tout d'abord il identifie un facteur-clé de la production des cellules neuronales du cortex cérébral à partir de cellules souches. Par ailleurs, il élucide son mécanisme d'action moléculaire, par répression épigénétique de la voie Notch, une voie de signalisation essentielle pour le maintien indifférencié de la plupart des cellules souches, même nonneurales. Enfin, il révèle que BCL6, un facteur pro-cancéreux dans les cellules du sang, peut avoir des effets totalement différents dans le cerveau, illustrant de façon frappante qu'un même gène peut avoir des effets diamétralement opposés en fonction de la cellule où il agit. 

Des travaux futurs devront maintenant déterminer si BCL6 est impliqué dans la promotion de la différenciation d'autres types de cellules souches, neurales ou non-neurales, et si ces effets inattendus pourraient permettre de mieux comprendre son implication dans les lymphomes, ou d'autres cancers. 

Ce travail a été réalisé grâce au soutien du Fonds National de la Recherche Scientifique, de laFondation Médicale Reine Elisabeth, de la Wallonie (WELBIO et Programme d'Excellence CIBLES), des Services Fédéraux belges de la Recherche (IUAP/SSTC), de la Fondation Clerdent, la Fondation de Spoelberch, les programmes européens Marie Curie et EMBO

Publication : 
1 Tiberi, L., van den Ameele, J., Dimidschstein, J., Piccirilli, J., Gall, D., Herpoel, A., Bilheu, A., Bonnefont, J., Iacovino, M., Kyba, M., Bouschet, T., and Vanderhaeghen, P. (2012). « BCL6 controls neurogenesis through Sirt1-dependent epigenetic repression of selective Notch transcriptional targets ». Nature Neuroscience/published online 18 november 2012. doi:10.1038/nn.3264.